未来的干细胞疗法

50年前一群加拿大科学家在研究辐射对人体的影响时,无意发现了骨髓中含有干细胞(stem cells),而后来了解到造血干细胞对身体提供了一个终身的血液供应功能,这一发现提供了所谓干细胞疗法—-即利用健康者的骨髓干细胞治疗遗传性血液疾病和白血病患者骨髓移植的方式。

随着相关研究陆续发现,身体中除了骨髓外,几乎所有的身体组织,包括心脏,大脑,牙齿和肠道,均含有组织特异性干细胞(tissue-specific stem cells)。这些干细胞的功能是修复或再生,修补不断被一般磨损而损坏的组织或老化的细胞,例如:取代正在脱落的肠道内壁,或不断产生新的血液细胞。此等特定组织干细胞也被称为成人干细胞(adult stem cells),因为他们在成人组织中被发现。这些成人干细胞与只发现在胚胎之胚胎干细胞(embryonic stem cells, ES)不同。

干细胞有两个独特的特性,可用以区别于其他体内之细胞,例如如心脏肌肉细胞或神经细胞。首先,他们可以在实验室中非常迅速地被繁殖以制造更多的干细胞,其次,他们可以转变成不同类型具有不同功能的细胞。而胚胎干细胞和成人干细胞之间的关键区别在于,胚胎干细胞可以变成任何类型的细胞,而组织干细胞,则限制在特定细胞(如心脏,神经,血液等)。

因此,或许可以举例来说,如同新出生的婴儿有可能变成律师、医生或建筑师,而作为一个成年人其选择则受到较多的限制。骨髓干细胞能形成血液细胞,但无法变成神经细胞,而在心脏的干细胞可以形成心脏肌肉和血管,但无法形成皮肤或神经等细胞。相较之下,藉由骨髓干细胞转化成血液细胞可较完美地用于治疗血液疾病治疗,但却不能用于治疗神经系统疾病。而胚胎干细胞在理论上,可以被用来治疗任何疾病。

人类胚胎在实验室中为了治疗不孕的夫妇而被人工产生,其中过剩的胚胎被销毁、冷冻供日后使用,或可捐赠作为知情同意之研究。胚胎干细胞(ES)便是来自于这样的捐赠胚胎,在受精后三到八天,当时胚胎看起来像​​是约100个细胞组成的球体。胚胎干细胞具有极大的临床潜力,因为他们可以在实验室中大量产生完全相同的(identical)多达百万个的胚胎干细胞,理论上也可以很容易地转换成任何类型的组织细胞。相较之下,虽然可以很容易从成人收集骨髓细胞,但要若要尝试收集健康的心脏或脑组织,显然是有问题的。正因为如此,目前,治疗神经系统疾病,使用胚胎干细胞是较为可行的方式。例如在加利福尼亚州的生物技术公司Geron公司已经成功利用人类胚胎干细胞转变成神经细胞,并正在测试这些神经细胞第一次用在治疗脊髓损伤患者的安全性研究上。在英国则有另一家Reneuron公司也刚刚开始试验,测试注射从胚胎组织所得之神经干细胞,用于治疗脑中风患者。

值得注意的是,干细胞治疗就像器官移植一般,病人的免疫系统会排斥外来的细胞组织。因此,实行骨髓移植时,捐助者和病人必须先做配对实验。目前全球骨髓库(Bone marrow donors worldwide,BMDW)已签署有将近1千八百万的捐助者,虽然每年仍有患者死于他们无法找到合适的配对,但这份成就无异是伟大的。全球骨髓库系于1988年成立,由欧洲血液骨髓移植团体(European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation)所发起,分别在荷兰,英国,法国,德国,意大利,比利时,奥地利和美国开始签署登记,它现在由代表来自45个不同国家的64个登录单位(registries)所组成。而台湾则在1993年台大医院将当时收集的捐髓血液样本转到慈济,成立台湾第一座骨髓捐赠资料库,,命名为「慈济基金会台湾骨髓捐赠资料中心」,1995年慈济骨髓捐赠中心迈向国际化,与香港骨髓捐赠中心签订连线合约,次年又与美国、澳洲及新加坡骨髓捐赠中心电脑连线,从此,亚裔血液病患,只要向这些国家其中一个资料库提出申请,即可获得最迅速的协助。

除了骨髓捐赠者外,BMDW尚包括冷冻脐带血登录的详细信息,因为骨髓中的造血干细胞讯息与脐带血基本上相同。虽然脐带血中的干细胞的绝对数量少于从成人骨髓中可收集者,但对于一个小于8岁的小孩子(体重小于20公斤)来说,一般仍含有足够之干细胞可供作骨髓移植。最近临床医生认为,结合两单位脐带血可能即足以供给一个成年人的骨髓移植。台湾血液基金会于1998年也成立台湾第一座公益脐血库,因经费及场地限制,于民国93年6月停止收集,目前保存2,142例脐带血,期间提供查询达452例,实际成功供应2例。

脐带血有超过骨髓的一些主要优势,包括:来源容易、再生力强、低排斥及组织相容性强等,因为它是冷冻储存,从而可以解冻立即使用,并且无须耗费时日,寻找一个合适的捐赠者以完成移植。目前已累计有将近50万个脐带血登录在BMDW,因此考虑继续增加脐血数目是有必要的,特别在黑人和少数族裔的捐助者方面,因为遗传多样性,致使找到合适的机会大大减少。

另一种类型具有巨大的临床潜力的成人干细胞,被称为间质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC),骨髓间质干细胞可以在脂肪和骨髓中发现,因此可以很容易地从捐助者取得利用于干细胞疗法。间质干细胞可以转化成骨骼,软骨,肌腱和肌肉,因此对于骨科伤害治疗是非常宝贵的,例如,可加速断骨的愈合或恢复或更换关节炎患者软骨。在2008年有一具里程碑意义的病例,从患者自身的骨髓间质干细胞被收集用来生成一个新的病人气管,病人克劳迪亚摩纳哥,由于受到结核菌感染引起的阻塞性气管炎(或气道之疾病),导致有严重的呼吸问题,在这种情况下,科学家在实验室中将间质干细胞转化成软骨,然后接种到支架(scaffold)上,该支架系由捐赠者气管经过一系列洗涤处理去除体细胞,只留下一个正确的尺寸的半透明结构,以适合于病人,由于使用自体干细胞,因此没有排斥问题产生。这一革命性的新疗法,结合了包括西班牙,英国和意大利的科学家和医生合作而成。虽然几个移植个案已成功地完成了,但新的方向在于简化这一过程,例如,使用新型生物材料制成的支架,以避免需要器官捐赠而供不应求。另外有其他科学家正在研制这种方式,不过其目的在于挑战生成整个器官,例如在实验室中生成整个完整的心脏或肺脏。

从干细胞骨髓移植的成功案例,很显然其他成人干细胞将很有希望具体地临床应用于未来,然而,没有证据支持这些成人干细胞(例如,从脐带血,脂肪或牙齿的)可以用来治疗所有疾病的概念。

再生药理学(Regenerative pharmacology)是使用药物刺激人体自身的组织干细胞的活性,从而促进修复。因此,我们可以预见,这种策略可能会奏效,用以加快骨折愈合或心脏病发作后促进组织再生。但是,目前对于这种药物的方法是否有效仍不明确。

近年日本科学家山中(Yamanaka)利用分子生物技术,将四个特定基因崁入正常皮肤细胞,转换成具有干细胞的特性,被称为诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPS细胞),这种技术通常被称为再编程(reprogramming)。这项发现一方面解决了利用胚胎进行干细胞研究的道德争议,另一方面也使得干细胞研究的来源更不受限,这一突破性的发现以来,世界各地的许多其他实验室已成功地重新规划了一系列的组织细胞,将它们转换成干细胞。这项技术的主要应用将使先前难以模拟实验的特定疾病获得更深入的了解。例如,将有可能采取与帕金森氏症患者的皮肤细胞,重新编程生成iPS细胞,然后变成神经细胞的iPS细胞。这样科学家可以研究从健康捐赠者和帕金森氏症患者的神经细胞,因此可以厘清该疾病的分子变化。

干细胞生物学的最后一个重要的应用,在于人体细胞可用于大量在制药行业中的毒性试验用途。目前无法获得大量的人类心脏或肝细胞用于药物试验。相当多的药物开发,在进行第I期临床试验时面临失败,即造成了相当大的财务损失。如有用于测试药物安全的干细胞生成的肝脏和心脏细胞,对于制药行业的毒理试验是重要的,除此之外,对于可能增进对疾病的理解以开发新型疗法,以及早期毒性试验将有助于开发更安全的药品等优点。基于这些原因,干细胞科学,无疑将在未来对医疗保健具有巨大影响。

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